Родился 6 ноября 1852 в семье заводского священника Наркиса Матвеевича Мамина (1827—1878). Получил домашнее образование, затем учился в Висимской школе для детей рабочих, позднее в Екатеринбургском духовном училище (1866—1868) и в Пермской духовной семинарии (до 1872 года, полный курс не окончил). В 1872 году поступил в Петербургскую медико-хирургическую академию на ветеринарное отделение. С 1874 для заработка писал для газет отчёты о заседаниях научных обществ. В 1876 году, не окончив академии, перешёл на юридический факультет Санкт-Петербургского университета. Проучившись год, вынужденно оставил университет из-за материальных трудностей и резкого ухудшения здоровья (начался плеврит).
Летом 1877 года вернулся на Урал к родителям. В следующем году умер отец, и вся тяжесть забот о семье легла на Дмитрия. Чтобы дать образование братьям и сестре, и суметь заработать, переехал в крупный культурный центр Екатеринбург, где женился на Марии Якимовне Алексеевой, ставшей для него не только женой и другом, но и прекрасным советчиком по литературным вопросам. С начала 1880-х занимался литературным трудом, неоднократно выезжал в Санкт-Петербург.
В 1890 году развёлся с первой женой, женился на артистке Екатеринбургского драматического театра Марии Абрамовой и переехал в Санкт-Петербург. Через год Абрамова умерла при родах, оставив больную хореей дочь Алёнушку (Елену) на руках потрясённого этой смертью отца. Своей дочери Алёнушке Дмитрий Наркисович посвятил цикл своих произведений для детей, который он так и назвал: «Алёнушкины сказки». Не без труда добился писатель прав на отцовство, и в итоге Елена Дмитриевна Мамина была признана законной дочерью Мамина-Сибиряка. Она прожила совсем недолгую жизнь, так же как и мать: в 1914 г. скончалась от туберкулёза.
4 августа 1911 года Дмитрий Наркисович перенёс кровоизлияние в мозг, результатом которого стал паралич руки и ноги. Летом 1912 года вновь заболел плевритом. Умер 15 ноября 1912 года в Санкт-Петербурге. Был похоронен на Волковском кладбище в Санкт-Петербурге.
В литературу вошёл серией путевых очерков «От Урала до Москвы» (1881—1882), опубликованных в московской газете «Русские ведомости». Затем в журнале «Дело» вышли его очерки «В камнях», рассказы («На рубеже Азии», «В худых душах» и другие). Многие были подписаны псевдонимом «Д. Сибиряк».
Первым крупным произведением писателя был роман «Приваловские миллионы» (1883), который на протяжении года печатался в журнале «Дело» и имел большой успех. В 1884 году в журнале «Отечественные записки» появился роман «Горное гнездо», закрепивший за Маминым-Сибиряком репутацию выдающегося писателя-реалиста.
Продолжительные выезды в столицу (1881—1882, 1885—1886) упрочили литературные связи Мамина-Сибряка. Он познакомился с В. Г. Короленко, Н. Н. Златовратским, В. А. Гольцевым и другими писателями. В эти годы писал и печатал много небольших рассказов и очерков.
Последние крупные произведения писателя — романы «Черты из жизни Пепко» (1894), «Падающие звезды» (1899) и рассказ «Мумма» (1907).
В своих романах и рассказах писатель изображал жизнь Урала и Сибири в пореформенные годы, капитализацию России и связанную с этим процессом ломку общественного сознания, норм права и морали.